I protagonisti di oggi sono i mitocondri, organelli essenziali, presenti in tutte le cellule nucleate, responsabili della produzione di energia sottoforma di ATP, attraverso il processo di fosforilazione ossidativa. Inoltre sono anche coinvolti nel metabolismo lipidico e aminoacidico e giocano un ruolo importante in molti altri processi, come la proliferazione cellulare, l’apoptosi e la differenziazione cellulare.
I mitocondri ( come già accennato qui https://cosamibolleintesta.com/2019/12/27/la-cellula-eucariote-le-origini/pillole-di-biologia/) sono organelli endosimbionti: si sono originati più di due miliardi di anni fa a seguito di un periodo di endosimbiosi tra il progenitore della cellula eucariote e un alfa-proteobatterio. E difatti i mitocondri somigliano molto ai batteri per la struttura, per la loro funzione e per un’altra peculiare caratteristica che li rende molto interessanti.
I mitocondri sono delimitati da una doppia membrana: una esterna e una interna. Quest’ultima si presenta sottoforma di numerosi avvolgimenti, rientranze e sporgenze dette creste mitocondriali. Grazie alla loro presenza è possibile aumentare la superficie della membrana, permettendo la disposizione di un maggior numero di complessi della catena di fosforilazione ossidativa. Le due membrane delimitano due regioni differenti: lo spazio intermembrana, interposto tra la matrice esterna ed interna, e la matrice, lo spazio circoscritto dalla membrana interna. Ed è qui che è contenuto il “tesoro” dei mitocondri, che li rende unici tra tutti gli organelli cellulari: i mitocondri possiedono un proprio materiale genetico, il DNA MITOCONDRIALE!
Come ulteriore della prova della origine, il DNA mitocondriale (mtDNA) è di forma circolare, molto simile ai plasmidi batterici, e contiene 16569 paia di basi che codificano per 37 geni, perlopiù codificanti per fattori che, insieme a quelli prodotti a livello nucleare, compongono la catena di trasporto degli elettroni.
Tipicamente ogni cellula contiene circa 1000 copie di DNA mitocondriale, ma il loro numero varia fortemente tra cellule di tessuti diversi, in base al loro fabbisogno energetico. Per esempio, il tessuto cardiaco ha il maggior numero di mitocondri di tutti i tessuti umani: il 20-30% del contenuto cellulare è infatti occupato da mitocondri, in relazione all’enorme domanda energetica del cuore.
Un’altra caratteristica unica del DNA mitocondriale è la sua modalità di trasmissione. È infatti ormai ampiamente accettato che il DNA mitocondriale abbia una trasmissione uniparentale, che sia cioè trasmesso da uno solo dei due genitori, in questo caso la madre. Dopo la fecondazione i mitocondri paterni e materni coesistono per un breve periodo di tempo, dopo il quale i mitocondri paterni vengono eliminati! Come questo avvenga non è ancora chiaro: forse vengono attivamente degradati oppure si trovano in numero così inferiore rispetto a quelli materni che vengono progressivamente “diluiti” e poi persi.
La natura poliploide del mtDNA determina un aspetto importante nella genetica mitocondriale: si parla di omoplasia, quando tutte le copie del genoma mitocondriale sono identiche e di eteroplasia, quando ne esistono di genotipi diversi, wildtype e mutato. Si crea quindi una popolazione eterogenea di mitocondri funzionali e non, e la loro ripartizione nell’oocita maturo determina il rischio di insorgenza di una malattia nella progenie. Esiste infatti una “soglia mutazionale”, oltre la quale il numero di mitocondri mutati è troppo elevato e i disordini biochimici non sono tollerati, causando le espressioni cliniche della malattia.
Le malattie mitoncondriali sono un gruppo eterogeneo di disordini, in cui i tessuti e gli organi più colpiti sono proprio quelli con il più alto fabbisogno energetico, come cervello, cuore e muscoli. Le mutazioni responsabili possono essere ereditate o insorgere de novo durante l’embriogenesi e chiaramente possono essere coinvolti anche i geni nucleari che codificano per i fattori della catena di trasporto degli elettroni, causando squilibri nella produzione di ATP. Dato che i mitocondri sono presenti in tutte le cellule del nostro corpo, i sintomi sono e le caratteristiche cliniche di queste malattie sono molto variabili e possono colpire un solo organo o più sistemi. La loro prevalenza è di circa 1 caso su 5000, ma l’elevata soglia di patogenicità potrebbe mascherare la reale frequenza di mutazioni patogeniche nella popolazione. La loro presenza potrebbe infatti essere molto più alta, circa 1 su 200, suggerendo che molti individui sono in realtà portatori di mutazioni che potrebbero causare una malattia nei loro figli.
Le malattie mitocondriali possono comparire nell’infanzia, con spesso esito infausto, o in età adulta, ma in molti casi restano difficili da diagnosticare per la mancanza di un fenotipo specifico. Inoltre i sintomi, quali stanchezza, diabete, miopatie, sono generici e molto comuni nella popolazione, ma la loro combinazione deve far scattare ai clinici un campanello d’allarme.
Per approfondire:
- Mitochondrial DNA mutations in human disease. R.W.Taylor and D.M. Turnbull Nat Rev Genet. 2005 May;6(5): 309-402
- Human mitochondrial DNA: roles of inherited and somatic mutations. E.A.Schon, S.DiMauro and M.Hirano Nat Rev Genet. 2012 December;13(12):878-890
- Maternal inheritance of mitochondrial DNA by diverse mechanisms to eliminate paternal mitochondrial DNA. M.Sato,K.Sato Biochimica et Biophysica Acta 1833 (2013) 1979-1984
- The little genome: the organization of mitochondrial DNA. I.Garcia, E.Jones, M.Ramos, W.Innis-Whitehouse, and R.Gilkerson. Front Bisci (Landmark Ed.); 22: 710-721
- The genetics and pathology of mitochondrial disease. C.L. Alston, M.C.Rocha, N.Z Lax, D.M. Turnbull and R.W Taylor. J Pathol 2017; 241: 236-250
- Biologia della cellula. Edi-ermes
- http://www.mitocon.it