La regolazione dell’espressione genica: un processo finemente controllato.

Come detto nei mesi precedenti, l’espressione genica è il processo che va dall’attivazione genica fino alla produzione della proteina ed, essendo un processo estremamente complesso, è regolato in numerosi punti per evitare che vengano accumulati errori o prodotti non funzionanti all’interno della cellula. Regolare l’espressione genica significa studiare in quali tessuti e in quali condizioni un gene viene espresso e capire l’effetto della sua trascrizione.

Negli eucarioti esistono molteplici livelli di regolazione, vediamo quali sono:

  1. GENOMICO. A livello del DNA intervengono i meccanismi epigenetici, cioè modificazioni ereditabili che non alterano la sequenza genica ma la sua attività. Questi meccanismi sono principalmente regolati dall’acetilazione e dalla metilazione. In entrambi i casi la struttura della cromatina subisce un rimodellamento inibendo la trascrizione del gene interessato. La metilazione del DNA consiste nel legame di un metile (CH3) alla posizione 5 della citosina, formando la 5-metil-citosina. Di solito le più colpite sono le citosine delle isole CpG, ovvero i dinucleotidi CG che si trovano ampiamente nei promotori. Questo spiega come la metilazione possa influenzare la trascrizione di un gene: la presenza delle citosine metilate blocca infatti il legame dei fattori di trascrizione al promotore impedendo l”attivazione del complesso trascrizionale e l’espressione di quel gene. La metilazione del DNA risulta particolarmente importante durante lo sviluppo, in quanto ogni cellula sviluppa un proprio pattern di metilazione consentendo così il differenziamento cellulare e l’espressione genica tessuto-specifica.
Curtis et al., Il nuovo Invito alla biologia.blu © Zanichelli editore

2. TRASCRIZIONALE. Molteplici fattori di trascrizione intervengono nel processo di trascrizione regolandolo e permettendo una trascrizione specifica in base alle necessità della cellula o del tessuto. I fattori trascrizionali di classe-A controllano l’espressione dei geni housekeeping ( deputati al metabolismo, alla biosintesi delle strutture di membrana, ribosomiali e degli istoni) e sono espressi in tutte le cellule. Si legano a “promotori aperti”, cioè con il sito di legame non occluso dai nucleosomi e sono costitutivamente espressi. I fattori di classe-B sono invece segnale-dipendenti. Sono presenti in una forma inattiva e la loro attivazione è regolata da specifici segnali. Alucni esempi sono HIF-1α, NF-KB, STATs, SMADs e p53. Sono attivati da sensori intracellulari, recettori di membrana o specifici ligandi e permettono la trascrizione rapida di “geni on demand”, in modo da rispondere rapidamente al segnale attivatore (stress, infiammazione). Sono infatti i geni della risposta primaria. I fattori di classe-C sono attivati da un’ampia gamma di segnali ma, diversamente da quelli precedenti, non si trovano inattivi nella cellula e devono essere prima trascritti in risposta ad un segnale specifico. Per questo motivo sono responsabili della trascrizione dei geni della risposta secondaria. Infine ci sono i fattori di classe-D, specifici per ogni linea cellulare e deputati al controllo della differenziazione cellulare attraverso la trascrizione di target specifici. Ne sono un esempio MyoD (espresso solo nei miociti) e Pax5 (responsabile della differenziazione dei linfociti B). Agiscono solo in specifici promotori permettendo l’espressione costitutiva di geni target per una tipologia di cellule. Fattori di co-attivazione o di co-repressione si legano agli enhancer, che svolgono un ruolo importante nella regolazione della trascrizione. Sono infatti responsabili dell’espressione genica tessuto specifica e sono difatti considerati i determinanti spaziali e temporali dell’espressione genica. L’interazione tra la proteina attivatrice nell’enhancer e il complesso pre-trascrizionale legato al promotore consente l’attivazione della RNA polimerasi, dando il via alla trascrizione. Gli enhancer svolgono quindi un ruolo fondamentale nel modulare la trascrizione in base al fattore che legano, aumentando o diminuendo la possibilità di trascrizione.

Struttura di un gene

3. POST-TRASCRIZIONALE. In questo caso si intende il controllo che avviene a carico del trascritto primario. Si tratta di tutti quei processi che avvengono nel nucleo e che determinano la formazione dell’mRNA maturo: lo splicing e lo splicing alternativo creano forme diverse tessuto specifiche dello stesso trascritto, l’aggiunta del cap al 5′ e della coda di poliA ne permettono la stabilità e ne stabiliscono l’emivita. Viene poi controllato il trasporto dell’mRNA nel citoplasma e la quantità di mRNA che verrà tradotta.

4. TRADUZIONALE. Anche in questo caso, come per la trascrizione, entrano in gioco numerosi fattori che vanno ad attivare o ad inibire la traduzione. Questo gioco viene finemente regolato e controllato in modo da consentire l’attivazione della traduzione solo dove e quando necessario.

5. POST-TRADUZIONALE. Ci si riferisce a tutte quelle modificazioni che avvengono a carico della nuova proteina e che ne stabilizzano la struttura, ne conferiscono nuove potenzialità e ne determinano la giusta localizzazione. Eventuali errori in qualunque passaggio determinano la degradazione della proteina alterata.

Per concludere, è abbastanza palese come l’espressione di un gene sia un processo complesso e importante, tanto da subire raffinati controlli ad ogni livello. Un processo finemente orchestrato dalla collaborazione di tanti fattori che si attivano o sono presenti in momenti e luoghi diversi, permettendo alla cellula di rispondere con prontezza ad ogni necessità.

La prossima volta vi parlerò di come si può studiare e intervenire sull’espressione genica…se vi va, vi aspetto in laboratorio! 😉

Alla prossima!

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